第782章 783.死神永不眠
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3.3、鐵死亡和RT誘導的其他細胞效應之間的串擾
從信號轉導的角度來看，DNA損傷反應和鐵死亡之間似乎存在著一種串擾。IR誘導DNA損傷，從而激活ATM、p53或RB，它可能與RT誘導的鐵死亡和其他類型的RCD有關，包括凋亡、壞死和自噬，統稱為免疫原性細胞死亡(ICD)。
RT誘導的自噬可能通過噬鐵蛋白、噬脂、噬鍾和或伴侶介導的自噬來促進鐵死亡。因此，免疫系統和自噬可能參與了RT誘導的DNA損傷和鐵細胞凋亡的交叉過程。
3.3、鐵死亡和RT誘導的其他細胞效應之間的串擾
在分子水平上，ATM或p53介導的鐵細胞凋亡和其他類型的RCD之間的串擾可能是由多個調節因子介導的。
除了調節p21介導的衰老，AMPK通過消除哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)介導的自噬抑制或促進beclin1介導的自噬至少部分參與了IR誘導的自噬。
四、鐵死亡在RT介導的腫瘤抑制中的潛在治療作用
RT中探討鐵死亡治療相關性的落腳點包括:(1)鐵死亡及其調節因子是否調節放射敏感性，(2)靶向鐵死亡是否有助於放射增敏，(3)RT治療中如何進一步結合免疫治療來靶向鐵死亡。
4.1、鐵死亡介導的放射敏感性
一些研究發現，IR誘導SLC7A11和GPX4的表達，作為一種適應性反應，以保護細胞免受鐵死亡，有助於抗輻射
4.1、鐵死亡介導的放射敏感性
B：SLC7A11(或GPX4)的缺失或抑制能夠通過促進RT誘導的鐵死亡而實現顯著的輻射敏感；
C：ACSL4的失活抑制了PUFA-PLs的生物合成，從而抑制了RT誘導的鐵死亡並引起了輻射抗性；
D：ACSL3的消融減少了MUFA-PLs的生物合成，導致了IR誘導的鐵死亡的增強和癌細胞的輻射敏感性。
A：ROS參與POR介導的脂質過氧化和鐵死亡，缺氧誘導的ROS和HIF激活似乎促進鐵死亡。
鐵死亡在RT介導的腫瘤抑制中發揮著重要作用，因此誘導RT耐藥腫瘤的鐵死亡是一種很有前景的放射增敏策略。
4.2、放療聯合FINs使腫瘤對放射增敏
鐵死亡抑制劑治療證實了SAS介導的放射增敏確實是由鐵死亡誘導介導的；
I類FINs聯合RT在體內表現出良好的耐受性。總的來說，使用靶向SLC7A11的化合物促進RT誘導的鐵死亡可能是一種很有前途的體內放射增敏策略。
抑制GSH合成或靶向GPX4可能為放射增敏提供一種替代方法。
最近的研究還表明，RSL3、ML162和FIN56在體外具有強大的放射增敏效應，然而，由於其藥代動力學欠佳，這些藥物不適合在體內治療。
4.2、鐵死亡與RT聯合免疫治療的相關性
活化的CD8+T細胞在免疫治療過程中分泌IFNγ，IFNγ會下調SLC7A11(及其調控夥伴SLC3A2)的表達，進而抑制癌細胞對胱氨酸的攝取，從而增強脂質過氧化和鐵死亡。免疫檢查點抑制劑(ICIs)聯合酶增強的腫瘤鐵死亡和T細胞介導的抗腫瘤免疫反應。
肝轉移對實體惡性腫瘤患者免疫檢查點抑制劑有效性的影響已經成為最近幾項臨床和轉化研究的焦點。我們回顧了描述肝臟免疫功能的文獻，特別是這些研究中的機制觀察。最初的臨床觀察顯示，派姆單抗對黑色素瘤和非小細胞肺癌(NSCLC)肝轉移患者的療效要差得多。隨後，其他臨床研究擴展並報導了在許多癌症中程序性死亡-1(PD-1)和程序性死亡配體-1(PD-L1)抑制劑的類似發現。兩項最近在動物模型中的轉化研究已經解剖了這種系統免疫抑制的機制。在這兩項研究中，雙位點MC38模型中肝轉移產生的cd11b+抑制性巨噬細胞似乎以FasL依賴的方式刪除CD8+T細胞。此外，還觀察到調節性t細胞(Treg)的激活，並參與了遠端免疫抑制。
實體腫瘤的轉移部位對治療結果的影響並不相同;如肝轉移，在免疫治療的背景下對生存和治療反應有不成比例的影響。我們回顧了最近的實驗和翻譯進展，表明系統的抗癌免疫反應可以由肝臟塑造。肝臟在解剖學、組織學和功能上都是獨特的。它通過複雜的小葉結構處理來自腸道的血液，從門靜脈血液中解毒和提取營養。它在常規和非常規抗原處理細胞的數量和類型方面在免疫學上是獨一無二的，這些細胞使肝臟能夠同時耐受來自腸道的無害營養和共生細菌抗原負荷的T細胞，同時通常還能夠對病原體產生有效的免疫反應。解剖學上，肝臟有門靜脈流入和中心靜脈流出，排列成六邊形小葉結構，毛細血管有孔，循環T細胞和肝細胞可以直接接觸。之間也獨特的器官，肝臟能夠再生高達90%的體積。這種代償性增生不是由於腸道、皮膚或骨髓中的特殊幹細胞群，而是存在於肝中心區域，並且可以在感染、損傷或肝切除術後激活。
在人類中，肝移植受者比腎臟或心臟移植受者需要更少的免疫抑制。此外，移植肝臟的患者可以脫離免疫抑制（這在大多數情況下在腎臟或心臟移植物中是不可能的），並且肝臟移植物可以耐受其他類型的移植物，例如腎臟、心臟或皮膚移植物。有趣的是，將抗原注射到門靜脈（與下腔靜脈相比）會導致耐受性。這些數據強調肝臟可以調節全身免疫反應。肝移植耐受性存在幾種提出的機制。一種模型是肝臟中的抗原呈遞細胞(APC)、庫普弗細胞、星狀細胞和肝竇內皮細胞(LSEC)以致耐受的方式呈遞抗原。因此，在肝臟內培養的同種異體特異性T細胞要麼被耐受，要麼被刪除。自然殺傷(NK)細胞-肝細胞通過NKG2A相互作用也已被證明可誘導肝臟中的Tregs。
據推測，一些病毒[例如，C型肝炎病毒、B型肝炎病毒(HBV)]「劫持」了肝臟的致耐受機制，導致CTL的無效或短暫啟動以及隨後的感染清除不完全。有趣的是，病毒特異性CD4和CD8T細胞反應能夠成功清除少數患者的病毒，病毒控制與T細胞反應的更廣度和深度相關。這些T細胞反應的失敗與病毒的持久性有關。有多種抑制途徑導致慢性肝炎的T細胞功能障礙，包括：(i)通過Treg和細胞因子的外在調節；(ii)通過共抑制分子如程序性死亡1(PD-1)或CTL相關抗原4(CTLA-4)進行內在調節；(iii)刪除能夠識別病毒的T細胞。這些機制使病毒持久存在，並突出了肝臟免疫耐受的致命弱點。
文章思路
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淋巴組織和腫瘤微環境中的T細胞啟動
最近的研究強調了抗原交叉呈遞和樹突狀細胞(DC)對幼稚T細胞的共刺激對於有效免疫治療的重要性。在淋巴組織或腫瘤微環境(TME)中，1型常規DC(cDC1)對CD8+T細胞的交叉呈遞至關重要，刪除這些細胞會消除抗腫瘤免疫。雖然這些細胞很少見，但這些細胞在TME中的頻率是T細胞浸潤、免疫檢查點抑制劑(ICI)反應的關鍵決定因素。TME中另一種有效的DC亞型是cDC2，它將抗原呈遞給CD4細胞，並且在某些情況下可以在ICI的背景下為腫瘤排斥準備免疫系統。
肝臟中的T細胞啟動
與上述有效啟動相反，在肝臟中，啟動通常會導致耐受或無反應的T細胞。門靜脈血液中充滿了來自腸道的微生物產物，包括內毒素脂多糖(LPS)。進入肝臟的門靜脈血中持續存在的低水平LPS會導致對多種肝細胞類型的Toll樣受體4(TLR4)進行強直刺激。肝臟包含大量多樣化的APC，包括大量的漿細胞樣和髓樣DC、常駐肝巨噬細胞、LSEC和肝星狀細胞(HSC)。所有這些細胞都能夠將抗原呈遞給T細胞。庫普弗細胞代表整個身體中絕大多數的所有組織駐留巨噬細胞群，主要是耐受性的。它們將抗原與PGE2、一氧化氮和IL10一起呈遞給T細胞，尤其是在低水平LPS的情況下，無需共刺激。
與庫普弗細胞不同，LSEC完全能夠將抗原交叉呈遞給T細胞，但表達PD-L1，可促進T細胞無反應性。肝細胞也能夠與T細胞直接相互作用，但它們在沒有共刺激的情況下交叉呈遞抗原會導致T細胞無能。在這方面，有一個有趣的數據，庫普弗細胞呈遞HBV核心或包膜抗原導致有效的啟動和Teff分化，而肝細胞呈遞的HBV核心或包膜導致功能失調的CD8+細胞，這些細胞可以被IL2拯救，但不能被PD-1阻斷拯救。這些數據表明，肝耐受是由不同細胞類型的免疫抑制網絡和肝啟動的複雜性實現的。
ICI治療肝轉移的臨床數據
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Tumeh及其同事於2015年首次觀察到肝轉移患者對PD-1阻斷劑的反應降低；值得注意的是，在112名接受pembrolizumab治療的患者中，肝轉移患者的總體緩解率(ORR)為16%，中位無進展生存期(PFS)為2.79個月，而總體患者的ORR為40%，中位PFS為5.58個月。Goldinger及其同事在更大樣本(n=336)中進行的更新，多變量分析證實了肝轉移的預測價值。在隨後的出版物中，證明與沒有肝轉移的患者（中位PFS，20.1個月；P&&&0.0001）相比，肝轉移亞組的PFS（中位PFS，5.1個月）降低；這一發現在一個單獨的驗證隊列中得到證實。這些發現在非小細胞肺癌(NSCLC)患者中得到了複製；在這裡，肝轉移患者的PFS也顯著降低[中位PFS1.82個月；95%CI，1.36-2.02]與那些沒有肝轉移的患者（中位PFS4.03個月；95%CI，2.12-5.09）相比，客觀緩解率也顯著降低。
鑑於臨床反應的差異，Tumeh及其同事研究了黑色素瘤肝轉移患者的活檢樣本的浸潤邊緣CD8+T細胞浸潤是否減少了，據報導這與PD-1反應相關。事實上，在61名患者中，與對PD-1有反應的人相比，在無反應者中發現的CD8+T細胞更少（如先前報導）。此外，與非肝轉移組相比，肝轉移組浸潤邊緣的CD8+T細胞計數也顯著降低（肝轉移組平均計數547，非肝轉移組平均計數1，441；P&&&0.016）。此外，在來自有肝轉移的患者的35份非肝臟（主要是皮膚）活檢中，在這些遠處非肝臟轉移的浸潤性邊緣處觀察到CD8+T細胞浸潤減少。
肝轉移的存在也與其他腫瘤類型的預後較差有關。在NSCLC中，Sridhar及其同事檢查了參加ATLANTIC的569名患者和1，108項試驗，這些患者每2周接受10mgkg的PD-L1抑制劑durvalumab治療。一項多變量Cox比例風險分析發現，肝轉移的存在與較差的ORR、PFS和OS相關。在ATLANTIC研究中，與沒有肝轉移的患者相比，多變量Cox模型中OS的HR為2.20（P&&&0.0001），而在1，108項試驗研究中，OS的HR為1.91（P=0.0001)。最近對10項PD-1PD-L1在NSCLC中進行的試驗進行了薈萃分析，結果顯示肝轉移的HR為1.73（HR¼1.73；95%CI，1.35–2.20；I2¼69.4%；P&&&0.001）。總的來說，這些數據強調了肝轉移患者從ICI中獲得的臨床獲益在多種癌症類型中的減少。
肝轉移的翻譯模型
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到目前為止，與許多不同小鼠遺傳背景相匹配的同基因細胞系的產生和使用使ICI的研究成為可能，其反應率與臨床環境中看到的相似。雖然單腫瘤同基因免疫小鼠模型已經很有用，但需要替代模型來再現人類癌症的複雜性。例如，免疫治療主要用於轉移性或不可切除性疾病，這占癌症相關死亡的約90%，這增加了一種可能性，即目前大多數單位點小鼠模型沒有捕捉到轉移性癌症免疫生物學的複雜性。肝轉移患者全身免疫治療療效下降的觀察表明，腫瘤累及特定器官可影響全身抗腫瘤免疫或影響遠處腫瘤部位的腫瘤免疫微環境。由於免疫系統是相互聯繫的，免疫或抑制當然有可能從一個解剖部位轉移到另一個部位。最早的研究被稱為伴隨腫瘤免疫的觀察涉及在兩個不同的皮下(SC)部位接種腫瘤細胞。原發部位的腫瘤接種可導致具有免疫原性的腫瘤宿主在遙遠部位拒絕接種類似的腫瘤，這一過程由具有記憶和運輸能力的T細胞介導。如果抗腫瘤免疫可以被遠距離誘導，這就提出了一個問題:是否可以發生相反的情況——在特定器官組織中的腫瘤會主動抑制遠端伴隨的腫瘤免疫，從而增加了治療轉移性癌症的免疫挑戰。
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