第493章 493.兩年前
在2016年EULAR、2017年英國風濕病協會（TheB日tishSocietyforRheumatology，BSR）相繼發表痛風治療管理指南之後，新型治療痛風的相關證據不斷出現。2020年ACR發布了新的痛風管理指南。與之前的指南相比，該版指南中更新的觀點頗多，共提出42條建議，其中包括16條強烈建議。主要涉及起始降尿酸治療（urate-lowe日ngtherapies，ULT）的指征，藥物的滴定治療方法，伴隨預防發作的抗炎藥物療程等，於2020年6月在Arth日tisRheumatism雜誌正式刊出，現介紹如下，希望能夠指導痛風的實際診療。
（一）起始降尿酸藥物治療的指征以及證據等級
≥1個痛風石、痛風造成的影像學損傷、頻繁的痛風發作（≥2次年）。
選擇性建議，起始降尿酸藥物治療的指征是：既往曾經經歷過1次以上的痛風發作，但發作頻率2次年。
對於首次痛風發作的患者，選擇性建議起始降尿酸治療；但選擇性建議伴有慢性腎臟病（chronickidneydi色a色，CKD）≥3期，血清尿酸90mgL（540μ摸lL），或者腎結石患者起始降尿酸治療。
對於無症狀的高尿酸血症患者，選擇性地建議不要開始降尿酸治療。
隨機對照試驗顯示，對於無症狀的高尿酸血症患者，3年期間新發痛風僅為5%；血清尿酸90mgL（540μ摸lL）的無症狀高尿酸血症患者，5年內僅20%出現痛風。因此對於無症狀的高尿酸血症患者，降尿酸治療的獲益並未高於治療花費和風險。
（二）對於痛風患者起始降尿酸藥物治療選擇的建議
對於任何起始降尿酸藥物治療的患者，強烈推薦別嘌醇作為所有患者的首選一線藥物，包括伴有慢性腎臟病≥3期的患者：證據等級中，強烈推薦。
對於伴有慢性腎臟病≥3期的患者，強烈推薦黃嘌呤氧化酶抑制劑，優於丙磺舒：證據等級中，強烈推薦。
強烈建議別嘌醇和非布司他從低劑量開始，別嘌醇伴有慢性腎臟病≤100mgd，對於伴有慢性腎臟病患者需要更低的起始劑量，非布司他≤40mgd，然後進行後續劑量滴定，逐漸增加劑量：證據等級中，強烈推薦。
選擇性建議丙磺舒從小劑量（500mg每日2次）開始，並進行劑量滴定，逐漸增加劑量：證據等級中，選擇性推薦。
強烈建議降尿酸同時預防痛風發作（如秋水仙鹼、NSAIDs、潑尼松甲潑尼龍）。具體的抗炎預防措施需要根據患者情況個體化選擇：證據等級中，強烈推薦。
強烈建議預防發作應持續3~6個月（不少於3個月），如果患者痛風持續發作，應繼續評估並根據需要繼續預防治療：證據等級中，強烈推薦。
患者痛風發作並有降尿酸治療指征時，選擇性建議在痛風發作期間開始降尿酸治療，而不是在痛風發作消退後再開始降尿酸治療：證據等級中，選擇性推薦。
強烈建議反對培戈洛酶作為一線治療：證據等級中，強烈反對。
（三）起始降尿酸治療的時機
當患者出現痛風發作時，提示應該起始降尿酸治療，選擇性建議在痛風發作期開始降尿酸治療優於痛風緩解期。
目標治療的策略包括：在所有接受降尿酸治療的患者中強烈建議，採用藥物滴定法，之後根據監測血清尿酸的情況調整藥物的劑量直至達到血尿酸靶標。
在所有接受降尿酸治療的患者中強烈建議，血清尿酸的靶標值是低於60mgL（360μ摸lL），而且需要持續低於60mgL（360μ摸lL），優於無靶標的治療。
（四）對服用特定降尿酸藥物患者的建議
4.1別嘌醇
對於HLA-B*5801基因陽性率較高的患者（例如中國漢族、韓國、泰國）和非裔患者，選擇性建議在開始使用別嘌醇之前檢測HLA-B5801基因：證據等級極低，選擇性推薦。
選擇性建議，不要在所有地區均進行HLA-B*5801等位基因檢測：證據等級極低，強烈反對。
對別嘌醇有過敏反應，且無法使用其他口服藥物降尿酸治療的患者，選擇性推薦使用別嘌醇脫敏療法（起始劑量≤100mg，慢性腎臟病患者採用更低劑量）：證據等級極低，選擇性推薦。
4.2非布司他
對於有心血管疾病病史或有新的心血管事件的痛風患者，在可能並與本指南中的其他建議一致的情況下，選擇性地建議將非布司他改為其他可替代的降尿酸藥物：證據等級中，選擇性推薦。
4.3促尿酸排泄藥物
對於考慮或正在接受促尿酸排泄治療的患者，選擇性建議在促尿酸排泄治療之前不用檢查尿尿酸：證據等級極低，選擇性不推薦。
對於接受促尿酸排泄治療的患者，選擇性建議不要進行鹼化尿液：證據等級極低，選擇性不推薦。
（五）改變降尿酸治療的建議
對於首次以最大耐受劑量或FDA指示劑量接受黃嘌呤氧化酶抑制劑單一療法但未達到血清尿酸目標和（或）出現頻繁的痛風發作（≥2次年）或無法解決的皮下痛風石的痛風患者，選擇性建議將第一種黃嘌呤氧化酶抑制劑改為其他黃嘌呤氧化酶抑制劑藥物，而不是加用促尿酸排泄藥：證據等級極低，選擇性推薦。
對於使用黃嘌呤氧化酶抑制劑、促尿酸排泄藥和其他干預措施均未能達到血清尿酸目標，並且有頻繁的痛風發作（≥2次年）或無法解決的皮下痛風石的痛風患者，強烈建議改用培戈洛酶治療：證據等級中，強烈推薦。
對於使用黃嘌呤氧化酶抑制劑、促尿酸排泄藥和其他干預措施均未能達到血清尿酸目標，並且沒有頻繁的痛風發作（2次年）以及皮下痛風石的痛風患者，應繼續當前降尿酸治療，強烈建議反對培戈洛酶治療：證據等級中，強烈反對。
（六）對於痛風急性發作的治療
患者痛風發作時，強烈建議使用秋水仙鹼、NSAIDs或糖皮質激素（口服、關節內或肌肉注射）作為治療痛風發作的一線藥物，而非IL-1抑制劑或促腎上腺皮質激素（ACTH）（秋水仙鹼、NSAIDs或糖皮質激素的選擇應基於患者的個體化因素）：證據等級高，強烈推薦。
選擇秋水仙鹼治療時，強烈推薦小劑量秋水仙鹼（可帶來的相似的療效和較少的不良反應）：證據等級中，強烈推薦。
對於其他抗炎療法耐受性差或有禁忌證的痛風發作患者，選擇性建議使用IL-1抑制劑而非其他治療（支持鎮痛治療除外）：證據等級中，選擇性推薦。
對於無法口服藥物的患者，強烈推薦使用糖皮質激素（肌肉、靜脈或關節內注射），而非IL-1抑制劑或促腎上腺皮質激素：證據等級高，選擇性推薦。
對於痛風發作者的患者，選擇性建議使用局部冰敷作為輔助治療：證據等級低，選擇性推薦。
（七）關於痛風患者的生活方式管理
對於痛風患者，無論疾病活動度如何，都選擇性建議限制飲酒：證據等級低，選擇性推薦。
對於痛風患者，無論疾病活動度如何，都選擇性建議限制嘌呤攝入量：證據等級低，選擇性推薦。
對於痛風患者，無論疾病活動度如何，都選擇性建議限制高果糖穀物糖漿的攝入：證據等級極低，選擇性推薦。
對於痛風患者，無論疾病活動度如何，都選擇性建議減肥：證據等級極低，選擇性推薦。
對於痛風患者，無論疾病活動度如何，都選擇性建議無需補充維生素C：證據等級低，選擇性反對。
（八）關於痛風患者現有治療的調整，無需考慮痛風的活動性
停用氫氯噻嗪，更換為其他可行的降壓藥物：證據等級極低，選擇性推薦。
傾向選擇氯沙坦作為降壓藥物：證據等級極低，選擇性推薦。
停用小劑量阿司匹林：證據等級極低，選擇性反對。
增加降脂藥物，或更改為菲諾貝特：證據等級極低，選擇性反對。
（九）小結
本指南與既往2012年ACR指南以及相關指南相比較：採用了推薦分級的評價、制定與評估（GradingofRecommendationsAs色ssment，DevelopmentandEva露ation，GRADE）的方法學，其中包含患者的意見並納入了治療費用。
降尿酸治療的指征
2012年ACR指南建議：對於有痛風石、痛風1年發作2次以上以及有尿酸性腎結石或CKD2期以上的痛風患者，需要降尿酸治療。
2016年EULAR建議中提出對於第一次痛風發作低於40歲、尿酸水平較高（480μ摸lL），具有痛風併發症（腎功能不全、高血壓、缺血性心臟病、心力衰竭），都應該考慮降尿酸治療。
2019年中國高尿酸血症與痛風診療指南中建議，痛風患者尿酸水平≥480μ摸lL，或尿酸≥420μ摸lL且合併下列任意情況之一時起始降尿酸治療：痛風發作次數≥2次年、痛風石、慢性痛風性關節炎、腎結石、CKD、高血壓、糖尿病、血脂異常、腦卒中、缺血性心臟病、心力衰竭和發病年齡40歲。
ULT的適應證比2012年的ACR痛風治療指南有所擴展，但與2016年更新的EULAR痛風建議一致，強烈建議治療具有痛風影像學損傷的患者（包括任意形式，並未考慮皮下痛風石或頻繁發作的痛風），此項建議關注了痛風的不同表現形式，而且關節破壞提示了活躍的疾病進程。本版指南中提到，對於發作頻率低於2次年的痛風患者，並不需要必須ULT。
近年來逐漸增加的隨機對照研究提示，靶標治療的策略可以改善痛風患者結局，因此強烈建議ULT的目標為血清尿酸值需要低於60mgL，並且持續達標。不僅可以使尿酸鹽晶體溶解、體積縮小，同時還可以避免新的晶體形成；同時可以改善患者心臟、腎臟和併發症，降低病死率。
本指南加強了從低劑量ULT開始滴定以達到降尿酸目標的策略，降低了治療相關不良反應（如超敏反應的風險），也降低了啟動ULT伴隨的痛風發作風險。滴定治療的療程應為數周至數月，而不是以年計算，2012年ACR指南中建議每間隔2~5周調整劑量，本指南中更加強調，需要根據監測的血清尿酸值來調整劑量。
為了降低與ULT相關的痛風發作的風險，本指南強化了原先的建議，即降尿酸的同時預防性抗炎3~6個月，比之前的建議時間縮短，但在頻繁的痛風持續發作的情況下應該延長。初始降尿酸治療期間（3~6個月）痛風發作概率為12%~61%，繼續治療8~12個月，痛風發作頻率可以顯著降低。
因此特別強調，小劑量秋水仙鹼（0.5~1.0mgd）作為首選、二線選擇為小劑量NSAIDs、小劑量糖皮質激素（潑尼松≤10mgd）均可明顯降低痛風發作頻率，從而提高患者治療的依從性。
與之前的ACR和EULAR指南不同，本指南沒有為患有更嚴重疾病的患者亞群（如伴有痛風石的患者），規定血尿酸閾值必須低於360μ摸lL。
與2012年ACR痛風管理指南相比，本指南考慮了治療費用，明確將別嘌醇作為所有患者（包括CKD）患者首選的一線藥物。提示藥物治療經濟學也將成為今後醫療疾病診治指南中的重要內容。
本指南的不足之處：
痛風患者中特定人群中的血尿酸閾值問題。對於患有更嚴重疾病的患者來說，最佳的血尿酸閾值仍然不明確；
痛風對患者的影響，因性別、種族或其他併發症的存在而不同。該指南僅限於對特定的痛風群體進行討論，需要對特定的患者隊列進行更多的研究，以便提出不同的建議；
還需要更多的研究來確定治療相關低尿酸血症的安全性，這是一個重要的未知領域，因為流行病學研究表明血清尿酸濃度與特定的神經退行性疾病呈負相關；
雖然尿酸與其他共患病情況，如高血壓、心血管疾病和CKD之間存在關聯，但在沒有痛風的情況下降尿酸的益處或風險尚未確定。
痛風作為一種「可以治癒「的疾病，越來越多的臨床研究提示在治療中應該採用最佳的治療策略和方案，本指南使用GRADE方法學和基於文獻以及患者傾向性的一致意見，此指南為臨床醫生和患者提供了痛風治療的方向，將大大優化痛風的治療質量。近期發表的綜述顯示，不同國家和地區，對於痛風這一常見疾病的指南建議，並不完全相同，更提示今後應該加強國內適宜我國實際情況及國情的臨床研究，為痛風的治療提供循證醫學經驗。