第498章 498.周五黃昏（丹陽傳染大會版）
（剛到家，開始惡補497，明天是498和499，見諒見諒）
1955年Welch[1]在狗的下腹部植入一個新的肝臟，從此許多學者開始了肝臟移植的動物實驗研究。1956年Cannon第1次對狗進行了原位肝移植，Cannon、從實驗中觀察到，切除原肝可以延長移植肝的存活時間。1959和1960年，摸ore和Starzl分別報導了進行狗肝移植成功的實驗研究結果。
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1963年3月1日，Starzl[2]施行了第1例人類肝移植，病人為一先天性膽管閉鎖的3歲兒童，但術後不久即死亡。在此後的4年裡，Starzl[3]一共進行了7例人類肝移植術，但是，由於受體術前一般情況較差，供肝保存技術落後和保存時間短，沒有強有力的免疫抑制劑、感染及手術操作技術不過硬等因素的限制，這7名病人中存活時間最長的只有23d。在英國，Calne[4，5]於1967年開始進行肝移植的研究，並於1979年首先將環孢素應用於人類肝移植的免疫抑制治療。
在六七十年代，由於肝移植術後存活率低，肝移植一直處於臨床研究階段，沒有成為一種臨床治療方法而得到廣泛應用。環孢素的問世，徹底改變了肝臟移植徘徊不前的局面，成為肝移植史上一個重要的里程碑。
1980年，Starzl[6]首先聯合應用環孢素和皮質激素抑制免疫排異反應。在1年時間內，使病人6個月生存率提高1倍，即從原來的35%-40%上升至70%-80%。隨著術後存活率的提高，肝移植不再僅僅是一項臨床研究工作，而成為一種可接受的終末期肝病的治療方法，至1984年已形成了一整套較為成熟的技術程序。1987年Wiscon私n大學發明了UW（Univer私tyofWiscon私n）器官保存液，使肝臟冷缺血時間可以延長至24d，這樣使遠距離運輸供肝成為可能，使外科醫生有充分的時間準備病人，同時使供肝的保存質量顯著提高，大大減少了諸如原發性移植物無功能等由供肝保存所致的併發症，使肝移植手術從急認手術變成半擇期手術、供肝保存所致的併發症，使肝植手術從急診手術變成半擇期手術。供肝保存時間的延長，使諸如減體積性肝移植、劈離式肝移植和活供體肝移植等新技術得到了發展[7]。
1989年新型免疫抑制劑FK506應用於臨床[8]，使一些不能耐受環孢素治療的病人有了一種強有力的免疫抑制劑。同年，背馱式肝移植技術開始在臨床上應用。1989-1990年成功地施行了活體部分肝移植。
1992年第1次成功地將狒狒的肝臟移植給人，病人存活了70d[9]。1994-1995年，人造生物肝成功地應用於急性肝功能衰弱病人[10]，使這些病人有充裕的時間等待供肝。
由於外科操作技術的提高及外科新技術的應用、移植免疫機制認識的提高和新型免疫抑制劑的應用、UW液的研製成功與臨床應用，使供肝保存時間延長和保存質量提高、病人感染得到有效預防和控制，以及嚴格掌握了受體適應徵，最終使得肝移植的術後存活率明顯提高。
美國器官分配聯合網絡（UNOS）在1993年公布的數字顯示，肝移植術後1年存活率為64.5%-86.7%，3年存活率為57.6%-85.4%（表1-1）。Pittsburgh在1995年公布的數據顯示，肝移植後1年存活率為83%，3年存活率為77%。最近，有的肝移植中心報導1年存活統治可達到90%以上[11]。在許多國家，肝移植已成為終末期肝病的一項常規治療方法。
肝移植病人的選擇
1.1適應證
壞死後肝硬化
膽汁性肝硬化
硬化性膽道炎
原發性肝癌
原發性膽管癌
暴發性肝衰竭
BuddChia日綜合症
膽道閉鎖
先天性代謝性疾病
家族性膽汁郁滯
先天性纖維性疾病
……
1.2肝移植的指征
上述肝臟疾病，發展至如下程度即須施行肝移植手術：
⑴沒有其他有效治療手段的進行性肝病的終末狀態。
⑵某些原發性肝膽腫瘤唯有肝移植可以提供可能的根治。
⑶雖未發生肝功衰竭，但是有反覆發生因食道曲張靜脈破裂而引起消化道大出血的病史，生活質量嚴重低下，唯有肝移植可以改善這種既存危象時。
⑷有些肝臟代謝性疾病，即使肝功能正常，也需要通過肝移植治療。
1.3對肝移植適應證和指征再認識
1.3.1肝內局限的惡性腫瘤：
原則上為禁忌症，因為在移植後癌腫會很快復發。然而面對肝癌極低的肝部分切除率（5％～15％）及術後較高的復發率（50％～70％），全肝切除和肝移植術不失為一種理智的選擇。而且在因惡性腫瘤作肝移植的病人中，長期存活的病例也確實不少。總體來講，原發性肝臟惡性腫瘤的病人移植術後近期效果可能會非常好，但遠期效果差。絕大多數中心都曾經為肝臟惡性腫瘤實行過肝臟移植。
移植後存活結果比較好的惡性腫瘤包括：①中心性小肝癌（直徑≤3.0cm），尤其是合併肝硬化的小肝癌②惡性度較低的原發性肝癌③AFP陰性肝細胞癌④纖維板層癌⑤肝臟纖維軟骨瘤⑥血管內皮肉瘤⑦胚胎細胞瘤⑧肝門區膽管癌等。
目前手術技術的改進和重症監護，大大降低了肝移植的術後死亡率，許多移植中心的肝移植術後死亡率已降至0～3％，而HCC合併肝硬化行肝部分切除術後死亡率仍有3％～15％。
1996年Klintmalm在第16屆國際移植會議上統計8個國家40個中心394例纖維板層肝癌接受肝移植術後1、2、5年存活率分別達到90%、90%、70%，其他類型的肝細胞癌存活率也達到69%、61%、41%。少數胃癌和胰島α細胞瘤肝轉移的病人，肝移植後的生存結果非常好。
與常規的肝切除術治療肝臟腫瘤相比，肝移植術是治療無肝外轉移的肝惡性腫瘤患者的一個有效治療方法。肝移植術治療肝惡性腫瘤的療效等同於或優於肝切除術，對伴有肝硬化的患者，肝移植術的療效優於肝切除術。因為，全肝移植提供了徹底清除肝內病變的可能。而肝臟規則或不規則切除由於受到肝儲備能力的限制，往往不能達到足夠乾淨的切緣，更何況相當一部分肝癌患者同時有多個癌結節或衛星結節，切除時有遺漏的可能。而且，只有肝移植才能徹底消除原有的肝臟病變如肝硬化、原發性硬化性膽管炎等，防止在原有的肝臟病變基礎上產生新的腫瘤病灶。全肝移植還可以降低因肝硬化併發症所致的術後死亡率。
HCC單個腫瘤＜5cm、多個腫瘤＜3cm，且結節數＜2～3個且合併肝硬化、纖維板層型肝癌、「意外性」癌等，肝移植術可獲得很好的療效，甚至長期無瘤生存。
膽管癌首選根治性切除。對於那些無法根治切除者，即便伴有嚴重肝硬化或首次根治性切除後肝內局限性復發，只要UICC分期Ⅱ期，無肝外轉移，也可考慮行肝移植。
轉移性肝癌：對於一些生長緩慢、轉移局限於肝臟的轉移性肝癌，原發灶切除並肝移植可獲得較高的5年生存率和無瘤生存期。
對進展期肝惡性腫瘤(Ⅲ、Ⅳ期)，尤其出現巨大肝臟和黃疸，肝移植術作為一種姑息性手段，可有效地提高生存質量。
與其他肝臟腫瘤的手術治療一樣，肝癌病人肝移植後應在適當時機安排化療。
1.3.2病毒肝炎肝硬化：
壞死後性肝硬化或者暴發性肝功能衰竭患者，在進行肝移植時如果HBsAg仍為陽性，如果不做預防性治療，移植術後短期復發率可高達100%（亞洲人）。移植術後B型肝炎復發與人種有極大的關係，Jurlm報導亞洲人組B肝的復發率為72%，復發時間3-8個月，死亡率為87%，而非洲人組復發率為32%，復發時間平均14.6個月，死亡率為22%。B肝患者HBV-DNA陽性移植術後1年存活率為66.1%，HBV-DNA陰性移植術後存活率為96.8%。近年來對B肝患者接受肝移植同時進行預防復發治療，使移植效果絲毫不遜色於無B肝病毒感染患者。在歐洲已達成共識，對沒有HBV複製的HBV相關肝硬化的患者，如果術後能接受至少一年H逼G的治療即可接受肝移植。創造這種神奇效果的抗病毒製劑有：①拉米夫定（賀普丁）②高效免疫球蛋白（HIG）
1.3.3終末期肝硬化：
是現在首要的適應證，包括原發性膽汁性肝硬化、壞死後型肝硬化和原發性硬化性膽管炎所致的肝硬化。非酒精性肝硬化的肝移植效果較酒精性肝硬化為佳。肝硬化肝移植的最大困難是決定手術時機，這需要移植外科與內科的密切合作，共同商討治療方案。
1.3.4暴發性肝功能衰竭：
目前的臨床結果證實，肝移植將明顯提高這類病人的存活機會。暴發性肝炎內科治療生存率僅20%～40%，施行肝移植後1～3年存活率可達50%～75%。換言之，肝移植將成為目前唯一有效地搶救這組病人的手段。單純從的統計結果來看，暴發性肝壞死的病人的移植後存活率不如選擇性病人高。這是因為這類病人的移植是在緊急情況下進行的，時間餘地很小，有時不得以要應用A波血型不匹配或體積不匹配的供肝。另外，同時存在的肝性腦病也影響病人的存活。B型肝炎病毒抗原陽性的病人移植後肝炎可能復發，但其中一部分可以愈復而且不會發展為慢性活動性肝炎。非A非B型暴發性肝炎似乎不會在移植肝復發。暴發性B型肝炎肝移植後一年存活率與暴發性非A非B型肝炎接近，約為40%，(近年明顯提高)。進行性或遷延性Ⅵ期昏迷的病人，肝移植後一般較難存活。
1.4肝移植時間的選擇：
全面地了解病人與病史是作出病人的選擇與手術時間決定的重要依據。
手術時間的選擇，要根據肝病專科醫師的豐富經驗，有時須藉助病人自己對一定時期內病情進展的程度來作決定，出現肝性腦病、難治性腹水、嚴重肌消耗與營養不良、曲張靜脈出血或肝功急惡化等都是儘早進行手術的指征。英國Calne認為一旦內科醫生認為繼續保守治療患者已無存活的希望，即是外科醫生下決心做移植的時刻。
滿意的肝移植候選病人，應該選擇比較年輕、無明顯肌消耗、體力尚好、無既往腹部大手術史、無全身感染、其他器官功能基本正常、同時尚存在較好的肝臟合成功能。由於近年肝移植的結果已非常滿意，因此，在病程進入危險階段之前，即應該考慮肝移植手術。目前比較普遍的看法之一是預計病人僅有半年至一年的生命，反覆出現併發症，但仍處於肝功能代償期即「住院依賴期」中施行肝移植，即需將在進入「ICU依賴期」之前實行為宜。
1.5肝移植的危險因素：
肝移植的主要危險因素包括：病人年齡、營養狀態、昏迷、腹水、活動出血與既往手術史。
以下術前評價表可用來預測肝移植術後病人的存活率
表3-1肝移植受體術前評估表
分數表現分數表現
昏迷6術中為昏迷狀態腹水2難控制型
2ⅢⅣ期昏迷1可控制型
1間歇性意識不清0無
0無肝性腦病其他2膽紅素300μ摸lL
肌營養不良2重度肌營養不良1曲張靜脈出血
1輕度肌營養不良1膽管系統感染
0無肌營養不良1自發性腹膜炎
既往手術史2多次膽管再建手術2年齡大於40歲
2門腔靜脈分流術1膽紅素100μ摸lL
1每次開腹術1PT15s
0無
注:來自Shawetal(Pittsburgh)
應用以上計分法，0-3分代表低危險病人，如果打分在7分或更高，意味存在著比3分的病人高一倍以上的危險性。打分在4-6分之間較難作評價。
1.6肝移植受者的禁忌證
主要包括以下幾點：
⑴?年齡60歲
⑵?除肝以外的生命重要器官如心、肺、腎功能不全、衰竭（不排除此類患者可以行多臟器聯合移植的可能性）
⑶?精神呆滯、不能控制的心理變態等心理學方面不適宜
⑷?吸毒、酗酒者
⑸?全身性感染、活動性肺結核、HIV陽性
⑹?肝外惡性腫瘤
⑺肝癌已有明顯黃疸、大量頑固性腹水、腹腔內或遠處轉移