第1037章 超級水稻中的特殊成分，神奇藥物
鄭小娟回過神來，腦子裡幾乎是在腎上腺素激發的加速度下呼嘯出一種不可能的可能：她的實驗記錄至今仍鎖在生命中心安全櫃裡，而老闆剛才提到的GLUT1-SGLT2轉換機制似乎在媧結合公開人類蛋白質圖譜所做的拓撲推理報告中出現過與之極近的陳述，那還是她年初作為資料從季伯安的模型推演目錄里順手下載的，一直躺在工作站的未讀完檔案分割槽里。
當時她只覺得量子AI的跨領域算力有點過於寬泛，萬萬沒有想到在數月後，這些陌生的蛋白介面會從王東來的嘴裡被精準地扔進老年痴呆症藥物傳遞路徑的關鍵缺口。
王東來沒有注意到，或者說沒有在意，周圍人臉上那種集體宕機般的表情。
他已經走到存放冷凍樣本的低溫操作櫃前，對著控制屏上調出來的轉基因小鼠腦組織切片高倍影象觀察了片刻，然後轉向另一塊螢幕上進行中的分子對接動力學模擬。
他指著Os-NeuroReg-7分子與PP2A磷酸酶催化亞基結合口袋的對介面，語速不疾不徐卻字字切中要害：「PP2A是tau蛋白過度磷酸化最關鍵的負調控磷酸酶，但它的活性在AD患者腦內被內源性抑制蛋白CIP2A和PME-1雙重抑制。你們現在針對的是催化亞基的直接啟用，這條路線是對的。」
「但需要注意一個潛在問題，PP2A的B調節亞基家族包括眾多成員，不同亞型在不同腦區的分布和病理響應格局差異顯著，如果活性分子對調節亞基的結合選擇性不夠高，可能會影響對下游通路的精準調控。」
接著，王東來開啟模擬引數設定視窗向下翻動，目光鎖住調節亞基結合介面的自由能擾動曲線，食指在一條有明顯跳變的線上點了點，說道：「所以接下來的實驗我建議把嚙齒類模型換成巴馬小型豬，豬的海馬溝結構與人類更接近，腦脊液迴圈動力學也更能模擬中晚期患者的實際情況。」
「另外，劑量爬坡方案的設計不用按常規五加五的方案走，你們的GLP-1安全性資料已經足夠支撐更積極的劑量探索，直接做群體藥代動力學建模聯合貝葉斯最優區間設計可以大幅縮短臨床前階段的時間。」
鄭小娟瞪圓了眼睛。
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如果剛才GLUT1-SGLT2的那段話讓她震驚，那麼現在這段關於PP2A調節亞基和巴馬小型豬模型選擇的論述，則讓她心裡升起了一種近乎敬畏的情緒。
她的團隊花了大量時間反覆斟酌劑量遞增策略，經過多輪交叉推論才把巴馬小型豬作為下一階段大動物實驗的首選物種寫入最新的倫理預審材料，而這個資訊她確定至今沒有離開過自己加密工作日曆上的待辦事項清單。
王東來剛才用媧預先拉的預研推演做出完全一致的結論，只用了不到十分鐘。
但緊接著王東來從她快速眨動的眼神和肩頸姿態的微妙變化中捕捉到了她還沒來得及出口的顧慮，臨床轉化最大的那道坎不是動物實驗，而是人體臨床試驗的設計和執行。
全球阿爾茨海默病新藥臨床III期在過去十年裡的失敗率接近百分之百，幾乎每一家在這一領域折戟的藥企都懷揣著漂亮的動物模型資料，然後在數千人規模的雙盲隨機對照試驗中原形畢露。
他接下來的安排讓鄭小娟徹底僵在實驗台前，手指不自覺地攥緊了白大褂的衣擺。
「鄭主任，你上次提交的IIa期臨床試驗方案初稿我看了。」
王東來語氣平靜地繼續出聲說道：「試驗組給藥濃度和篩選標準基於小鼠海馬突觸蛋白重塑視窗期做的假設，這個我同意。但入組標準這一點，你只納入了MMSE評分在輕度認知障礙階段的患者，單一輕度人群的療效訊號容易被自然病程波動混淆。」
「我建議納入輕度至中度的AD患者，嚴格分層之後把CDR-SB評分分層的檢驗效能做到最優，終點指標不要只做認知量表，必須加上腦脊液p-tau181和Aβ42/40比值的生物標誌物複合終點，同時把海馬亞區體積的縱向MRI納入次要終點。」
鄭小娟快步走前，開始逐條記錄，幾個資深的課題組組長也圍了上來，空氣中此起彼伏地響起抽氣的聲音。
那間位於地下三層的實驗室沒有窗戶。
常年恆溫的空調系統發出極細微的白噪音，把所有外界的聲音都隔絕在混凝土和鉛板之外。
鄭小娟習慣了這個環境，她在神經退行性疾病研究領域深耕了二十多年，從國內頂尖的腦科學研究所到銀河科技生命科學中心，她的職業生涯有一大半是在沒有自然光的地下實驗室里度過的。
她早就學會了用顯示屏的冷光代替陽光，用質譜儀的嗡鳴代替鳥叫，用資料曲線的起伏代替四季更迭。
但此刻，當王東來用一種近乎隨意的語氣說出那句話時，鄭小娟忽然覺得自己腳下踩著的不是防靜電地膠，而是某種正在劇烈移動的地殼板塊，讓她整個人都有些站不穩。
「重新做一份完整的臨床前資料包，本周六之前提交到銀河醫藥的IND申報綠色通道。」
王東來語氣平靜得像吩咐一件小事一樣。
「同步準備FDA的pre-IND會議申請材料，中英文雙版本，資料格式按ICHE6R3的規範走。Os-NeuroReg-7的分子結構已經透過PCT途徑提交國際專利，優先權日期回溯到首次質譜鑑定日。」
IND，InvestigationalNewDrug，新藥臨床試驗申請。
這是任何一個候選化合物從實驗室走向人體的第一道也是最重要的一道監管關卡。
正常情況下，一個首次發現的新分子從完成臨床前研究到提交IND申請，通常需要一年到一年半的時間，毒理學資料需要做急毒、長毒、生殖毒、遺傳毒，藥效學資料需要在至少兩種動物模型上完成獨立驗證，藥代動力學資料需要覆蓋吸收、分布、代謝、排泄的全鏈條。
而在全球製藥行業的歷史上，沒有任何一個阿爾茨海默病候選藥物的IND申請是在化合物首次被鑑定之後不到一年內提交的。
因為這類藥物的臨床前研究本身就比普通藥物複雜數倍，血腦屏障通透性、神經突觸可塑性、膠質細胞啟用的免疫微環境，每一個維度的評估都需要建立專門的體內外模型。
鄭小娟在心裡默默算了一下時間。
從超級水稻代謝物篩查首次鑑定出Os-NeuroReg-7的質譜峰，到今天王東來站在這間實驗室里說出「IND申報」幾個字，前後不過半年出頭。
半年時間完成了四輪獨立平行驗證、兩種轉基因動物模型的藥效評估、三個劑量爬坡方案的最佳化、以及一份覆蓋了GLUT1/SGLT2雙通道轉運機制的完整藥代動力學報告。
這個速度已經不是「快」能形容的了，這是把整個行業的研發時鐘按在地板上摩擦。
「老闆……」
鄭小娟遲疑了一下，最終還是決定把心裡最大的那個擔憂說出來：「IND申報的材料倒是來得及，但CDE那邊的審評……」
她話沒說完，王東來已經替她說了下去：「國家藥品監督管理局藥品審評中心那邊，阿爾茨海默病屬於重大公共衛生需求和臨床急需的嚴重疾病，符合優先審評審批條件。」
「《藥品註冊管理辦法》明確規定，具有明顯臨床價值的創新藥可以申請突破性治療藥物程式，審評時限將大幅縮短。」
他接過百里秀遞來的平板，調出CDE上個月剛釋出的優先審評審批程式實施細則，繼續補充道：「按照第二類創新藥突破性治療通道，原料藥工藝驗證和製劑開發如果與IND申報同步推進，無縫銜接滾動提交，審評時間可以從常規周期壓縮到遠低於業界的水平，藥學和臨床前安評環節的關鍵，是我們得提前協調好中檢院的標準物質校準排期。」
鄭小娟愣住了。
不是因為王東來對法規條文信手拈來，她早就習慣了老闆在跨領域知識儲備上的深不可測。
真正讓她愣住的是，王東來顯然在來實驗室之前就已經把整個IND申報的流程、時限、法規依據和關鍵堵點全部梳理過一遍了。
他來實驗室並不是專門為了收割成果，檢查她們的工作，而是真的是來幫助他們的。
「所以，你還需要什麼援助？」
他說完這句話停頓了一下，用了一個很少在下屬面前使用的稱呼：「你接下來還缺什麼資源，直接說。」
鄭小娟下意識地挺直了腰背。
在進入銀河科技之前她在體制內科研院所做了十幾年，申請經費要填幾十頁的預算表，等待層層審批往往需要數月時光，等不到還得把實驗暫停。
而在銀河科技，她面對的是另一個維度的壓力。
這裡幾乎不設單獨的預算上限，但需要你把每一份投入都直接體現在技術里程碑和水準上。
只要你有真正的技術，就不用擔心會沒有資金，會沒有支援。
鄭小娟深吸一口氣，目光下意識地在實驗室里掃視了一圈：「啟動GMP級別的原料藥生產，百克級。它的全合成路徑雖然比生物發酵效率高，但最後一步不對稱催化需要定製的超臨界流體色譜系統，國產裝置目前的產能節點基本上被銀河醫藥去年的訂單排滿，採購進口裝置的話，可能會存在一點麻煩。」
「進口那批一線品牌製備色譜隨時可以下單，法務部本周內幫你打通合同通道，物流從浦東綜保區直接走綠色通道進來，海關節節簽驗最多兩天。」
王東來背向身後的白板，隨手在旁邊的一張A4紙上勾了一個節點時間對照表，自信平靜地說道：「但超臨界系統到貨之前，先利用銀河醫藥在張江的CDMO中試平台做母核前體的批次發酵，那邊閒置的幾套高壓製備系統經過簡單改造完全能相容你的色譜方案，張江CDMO的排產空閒間隙會發到你的郵箱。」
王東來的話說完，鄭小娟就聽到了郵箱的提示音在工作站響起。
快步走到工作站前調出郵件，頁面上清清楚楚地列著幾條高精度產線的排產缺口，連裝置改造的工程引數都已經被自動擬合完畢。
她看著那個精準的排班日曆，忽然覺得自己的心跳漏了半拍。
通常情況下行政體系和工藝體系在這一階段要來回交涉數周甚至更久，可是王東來開口了，立馬就安排好了。
這時，王東來拿出一份檔案交給鄭小娟，檔案封面上印有『多中心臨床協作網路·籌建計劃』的字樣。
「進入I期健康受試者臨床後，患者招募不要單靠傳統三級甲等醫院記憶門診的轉診，我們自營的健康大資料平台已經積累了大量實名認證的認知障礙高危人群畫像。
「一線城市社群的腦健康篩查站從去年開始鋪設，到今天已經做了多批次的標準化MMSE初篩，所有CDR-SB評分及生物標誌物入排初篩的檢測裝置同步下沉到與銀河物流體系簽約的前沿節點。」
鄭小娟翻開檔案，頁面上列著一份城市社群腦健康篩查站的高通量人群覆蓋目錄，從華北到華東，從成渝到粵港澳大灣區，密密麻麻的網點分布影象一張正在收緊的網。
她意識到王東來說的「招募」不是傳統藥企那種在臨床試驗中心門口貼海報、等患者自己上門的被動模式，而是運用了巨大的生態級能力，從高齡人群聚集的源頭把符合條件的療效驗證佇列主動篩選出來。
「那生物標誌物檢測的標準化……」鄭小娟身後的質譜平台負責人周遠達忍不住插了一句嘴。
「聯合羅氏診斷和國內三家體外診斷龍頭，由銀河醫藥牽頭建立統一的檢測質控聯盟。腦脊液p-tau181、Aβ42/40比值和NfL輕鏈的化學發光檢測試劑盒由銀河醫藥提供標準品和單克隆抗體原料，中標聯盟成員單位執行首期除錯。」
王東來沒有絲毫停頓，彷佛這個方案在他腦海里已經轉過很多遍，直接說道：「樣本跨中心的運輸用星火快遞冷鏈體系，把溫度偏差控制好。」
周遠達張了張嘴，最終沒有說話。
他是從某跨國藥企被挖來銀河醫藥的海歸專家，在那個外企裡面，一套檢測聯盟的立項流程需要經過數年的論證。
但在這裡，這個流程被壓縮到了幾分鐘。
可是誰讓做出這個決定的人是王東來，所以這樣的安排就沒有問題。
鄭小娟望著站內資料批註介面，忽然覺得眼角有點酸。
一個研究員一輩子可能都沒有辦法做出什麼巨大的貢獻，而現在，她有幸參與了這麼重大的科研專案，並且獲得了成功，心情該是何等的複雜，根本無法用語言形容出來。
「老闆，我們還沒有給它起個名字，今天要不就由您來起個名字吧。」
鄭小娟到底也不是年輕人了，被生活磋磨過，多少還是有些情商的。
在壓下心裡的複雜情緒之後，就想到了這一點，便順勢提了出來。
一旁的百里秀和周遠達都是眼睛一亮，露出一絲驚訝之色。
王東來點了點頭，沒有拒絕，沉吟了一下，出聲說道：「就叫靈樞特效藥吧！」